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2013便秘药物治疗新进展

2013/5/7 16:27:27

 随着社会人口老龄化的趋势,饮食结构的改变以及精神心理和社会因素的影响,便秘尤其是顽固性便秘已成为一个社会问题,严重影响着患者的生活质量,引起了国内外医学界的广泛关注.但便秘属于胃肠动力性疾患,仍以消化科治疗为主。目前医学界对便秘的认识无论从病因到病理或临床症状的判断上都存在不到位认识不透的现象,任何不合理用药或轻易手术都是不可取的.成人的顽固性、难治性便秘可以考虑手术,但也应十分慎重.手术仅仅适用于慢传输型(结肠无力)便秘(slow transit constipation,STC)和与解剖结构相关的排便障碍(evacuation disorders,ED)的患者.而且是在严格的保守治疗的基础上。这些手术方法的作用是非常有限的,并且对手术的对象要求也极其严格.近年来,随着便秘检查手段不断完善以及多学科诊治平台的建立,慢性便秘的诊断和治疗日趋规范化,但由于便秘手术后并发症较多,并且患者对手术期望值较高,同时存在严重的心理问题等等,故关于便秘的手术方式的选择仍存在争论.便秘是最常见的胃肠道疾病症候群,目前将由于胃肠道功能性改变所致便秘分为慢传输型便秘、排便困难型便秘(即出口梗阻型便秘)和混合型便秘.功能性便秘经过保守治疗(包括饮食、药物、行为等等)多数会有较好的效果.但对于那些对目前药物治疗无效的顽固性便秘患者,是需要外科手术干预的。但便秘这类功能性疾病最终还是要靠药物和生物反馈行为治疗辅以正确的心理指导来治疗的,所以临床仍然迫切需要疗效确切的治疗约物。那么2013临床都有哪    些可用的治疗便秘的新药呢?

201296-8日在意大利召开的神经胃肠病学与自动力会议(NGM 2012)上,便秘治疗药物的选择成为讨论热点。便秘已成为影响现代人生活质量的重要因素之一,特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。北京、西安等地区流行病学调查显示,慢性便秘发病率为6.07%~9.18% 便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关。笔者就本次大会重点讨论的几种新型慢性便秘治疗药物简介如下。

  1  新型促动力和促分泌制剂

琥珀酸普芦卡必利片为高选择性5-HT4受体激动剂,具有较强的促肠动力作用。对于既往使用轻泻剂无法充分缓解症状的患者,可能更为适用。同时,普芦卡必利对5-HT4受体的高选择性,使其在临床拟用剂量下几乎不会通过作用于5-HT4之外的其它受体而产生相关不良事件(AEs)或不良反应。这使普芦卡必利有别于其他5-HT4受体激动剂如替加色罗和西沙必利,后两者对其他受体/通道如5-HT12(替加色罗)和5-HT2/hERG通道(西沙必利)的亲和力与它们对5-HT4受体的亲和力大致相同。由此,从作用机制角度,本品有可能为慢性便秘提供较现有治疗更为有效和安全的手段。

在欧盟申报慢性便秘适应症有多个临床试验的支持,三项关键的确证性临床试验结果一致显示,在约有20年便秘史,轻泻剂治疗无法充分缓解症状,导入期平均每周SCBM0.5次的患者人群中,本品2mg,每日一次治疗,可有效改善排便频率(12周治疗期间排便达到正常(每周≥3SCBM)的患者比例,试验组和安慰剂组分别约为24%10%)、排便症状(硬度、排便用力程度)和生活质量而使这些患者受益。潜在危险主要为恶心、腹泻和头痛。这些症状多数见于治疗第一天,为暂时性的,轻度到中度。3项特殊心血管安全性研究(2项在健康志愿者中进行,1项在虚弱的老年群体中进行)的结果均表明,无证据显示心悸伴随着更显著的心血管AE。全面的致QT/QTc间期延长研究、对三分之二的II/III期双盲研究过程中进行的ECG评价、和广泛检索数据库后得到的全部病例的详细分析中均未检测到QT间期异常的信号。针对老年患者的药代和关键临床试验老年亚组结果支持本品1mg,每日一次治疗的有效性,故推荐老年患者的每日有效剂量为1mg

琥珀酸普芦卡必利片在中国进行了单次给药和多次给药的药代动力学试验和以中国人群为主要亚组的国际多中心研究。试验结果显示:

有效性方面,在患有严重便秘,平均每周仅1.1次自发排便,大约60%患者超过10年便秘病史,且几乎有50%的受试者报告之前使用轻泻剂和灌肠剂不能充分缓解便秘症状的18-65岁的慢性便秘患者中,普芦卡必利组每日一次,每次2mg治疗,在整个12周双盲期内平均每周≥3SCBM的受试者(应答者)的比例(n=8333.3%)显著高于安慰剂组(n=2610.3%),组间差异为23%。其中,中国亚组试验组和安慰剂组则分别为39.4%12.7%,组间差异为26.7%,与总体人群有效性结果相近。本品起效较快,在前4周试验组主要疗效指标的应答比例(34.5%)显著高于安慰剂组(11.1%),中国亚组试验组和对照组分别为40.4%13.3%(与总体人群有效性结果相近),此后疗效可在12周治疗期中维持;在减少轻泻剂/灌肠剂的用量,改善便秘相关的肠道症状以及改善生活质量等方面,2mg普芦卡必利不论在亚洲区还是在中国亚组中均显示出较安慰剂更加明显的疗效。

安全性方面,亚洲区治疗期间报告的最常见不良事件为头痛(12.4%)、腹泻(22.1%)、恶心(11.6%)、腹痛(6.8%),明显高于安慰剂组,与本化合物的药效学作用有关。这些不良事件大部分为轻中度、一过性的,主要发生在治疗的第一天。没有出现死亡,在各治疗组间,SAE和应关注的AE的报告率相似,且报告率很低。在各治疗组之间,身体检查(包括体重)结果没有临床上有意义的差异。不同时间点的实验室和心血管指标未见有重要临床意义的发现,2mg普芦卡必利对生命体征或ECG参数没有临床意义的影响。此安全性特征与之前在西方人群中进行的研究中观察到的一致,没有预料之外的安全性发现。中国区安全性特征与亚洲总体人群的安全性特征基本一致。

综上,结合国内外研究资料,表明本品2mg,每日一次治疗轻泻剂疗效不佳的成年女性慢性便秘患者的有效性明确,安全性可接受。可为此类患者提供更好的治疗选择。同时,考虑到上市前安全性监测的局限性,以及以往同类作用机制药物的经验,建议上市后在常规药物警戒活动中继续关注心悸、心肌缺血、妊娠。

2 氯离子通道分泌制剂

   鲁比前列酮美国食品与药物管理局(FDA)批准了 该药用于治疗成人慢性非癌症疼痛的阿片类药物导致的便秘,这是治疗此类便秘的首个口服药物。 治疗便秘是该药的第三种适应证,前两种是在美国已被批准用于治疗成人慢性特发性便秘(剂量为24 μg每天2次)和治疗≥18岁女性的便秘型肠易激综合征(剂量为8 μg每天2次)。

  阿片类药物导致的便秘是长期使用阿片类药物的一种常见不良反应,是因为阿片类药物与胃肠道中周围阿片受体结合导致电解质(例如氯离子)吸收,进而使小肠液体减少所致。肠道阿片类受体的激活还会导致肠道运动异常。便秘常发生于使用阿片类药物的患者,严重时有可能导致治疗中断。而鲁比前列酮是肠道上皮CIC-2氯离子通道的特异性激活剂,可绕开细胞顶端CIC-2通道的激活导致的抗分泌作用。

FDA作出的批准基于在用阿片类药物(包括吗啡、羟考酮和芬太尼)治疗慢性非癌症的患者中进行的123期研究和1项长期开放标签安全性研究的结果。 该药对服用二苯基庚烷阿片类药物(例如美沙酮)患者的有效性尚未明确,并且同时应用这些阿片类药物有可能干扰其有效性。

安全性方面:①鲁比前列酮禁用于已知或怀疑有肠梗阻的患者。有梗阻症状的患者应接受全面评估,证实无梗阻后才能开始治疗;②不应向腹泻患者开具该药。患者应被告知有可能发生腹泻,如果发生腹泻应告知相关医生,但不应中断治疗;③鲁比前列酮在妊娠期间的安全性尚未在人类中评估,但是根据动物数据,该药有可能对胎儿造成伤害。只有在潜在益处超过对胎儿的潜在风险时,妊娠期间方可使用该药。哺乳期女性应慎用该药并监测婴儿有无腹泻。④中重度肝损害患者应用剂量应减少。

不良反应:在1113例慢性特发性便秘患者与316例接受安慰剂治疗的患者中进行的临床试验中,治疗最常见的不良反应为恶心、腹泻、头痛、腹痛、腹胀和气胀。在860例阿片类药物导致便秘患者与632例接受安慰剂治疗的患者中进行的临床试验中,最常见的不良事件是恶心与腹泻,发生恶心的患者应告知相应的医务人员。一些患者在首剂后1小时内会出现呼吸困难,通常在3小时内消退,但是在再次用药时有可能再次出现。呼吸困难再次出现时患者应再次告知相关医生,一些患者可能会因此而中断治疗。

3  鸟苷酸环化酶激动剂

   美国FDA批准了利那洛肽(LinzessIronwood制药公司)用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合症(IBS-C)。

   生产商称:该药(利那洛肽)是鸟苷酸环化酶CGC-C)激动剂的胶囊制剂,每日空腹服用一次,在一天当中的第一餐前至少30分钟口服。血浆浓度检测不到的利那洛肽与肠道GC-C结合后,导致细胞内和细胞外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌,加快胃肠道移行,从而增加排便频率。细胞外cGMP浓度升高可以降低痛觉神经的灵敏度,而根据动物模型研究显示,这可减低肠道疼痛。利那洛肽是首个具有此种作用机制的便秘治疗药物。

   利那洛肽在IBS-C患者中应用的安全性和有效性在两项随机双盲研究中得到了肯定,这两项研究纳入了1604例受试者。试验中,患者随机分入290μg利那洛肽治疗组和安慰剂组,治疗至少12周。结果显示,与安慰剂相比,利那洛肽在患者患者腹痛和增加完全自发排便次数(CSBMs)方面较安慰剂更有效。这两项IBS-C研究计划在10月份《美国胃肠病学杂志》发表。进一步开展的两项双盲、多中心临床试验确定了利那洛肽在慢性特发性便秘患者中的安全性和有效性,研究纳入了1272例慢性便秘患者。这两项研究去年发表在新英格兰医学杂志,医景医疗新闻(Medscape Medical News)曾对此做过报道。在这两项研究中,患者随机分入安慰剂组、利那洛肽145μg/d组或利那洛肽290μg/d组。治疗12周后,达到主要终点(每周完全自发的排便(CSBM 3 次,以及在12 周中的至少有9CSBM 比基线增加 1 次),利那洛肽145 μg治疗组达到终点的患者数显著性高于安慰剂组。FDA只批准了145μg剂量,原因在于患者服用290μg并不比145μg更有效。据称,药物作用迅速,24小时内即可观察到效果,并且作用可维持16周。

据在新英格兰医学杂志发文的作者推测,导致患者病情改善的因素包括肠腔液体增加以及小肠蠕动加快。医学博士Brennan M.R. Spiegel认为利那洛肽改善CSBMs的作用令人印象深刻,除了增加肠液外,还可主动发挥作用,通过囊性纤维化跨膜传导调节蛋白通道主动的将氯离子泵入肠腔,随后将水主动泵入肠腔。

利那洛肽最常见的不良反应是腹泻,FDA批准的药品事项中有一项加框警告,提醒患者和医务人员不应将该药用于16岁及以下年龄患者。

 4  胆酸转运抑制剂

   在美国一项单中心随机实验研究中发现,患有功能性便秘的女性在服用A3309Elobixibat)(回肠胆汁酸转运抑制剂)后病情可得到缓解。

  来自于明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的Michael Camilleri博士通过邮件告诉《路透健康新闻》的记者:“A3309有治疗正常及慢传输性便秘的潜力。”此项研究报告的第二作者,Camilleri博士说:“在我们的研究中,较高剂量的药物可显著增加升结肠的排空速度,而这正是慢传输性便秘的主要问题。”

  临床Ⅰb期剂量递增的实验发现,A3309可以提高患有慢性特发性便秘的患者的结肠转运时间。在目前的实验中,Camilleri博士和他的同事随机给予36名患有功能性便秘的女性A330915mg20mg,日1次)或安慰剂。对功能性便秘的诊断采用的是罗马II标准。

  2012830American Journal of Gastroenterology》在线发表的一篇文章显示:在8小时、24小时和48小时检测时,A3309与安慰剂组相比可加速总结肠传输,20毫克剂量组的效果更显著。服用20mg剂量的A3309升结肠排空也加快了。与安慰剂组相比,胃排空明显延长,但在统计学方面无显著性差异。

  A3309对粪便粘稠性、排便通畅性、阻塞性及患者反馈的对便秘严重程度和治疗效果的评价方面都有显著的有利影响。服用A3309后,血清C4水平(作为粪便胆汁酸损失的替代)上升,并与2448小时的结肠传输速度一致。 服用A3309后,血清C4水平与粪便松散度也一致。治疗结束后的710天内血清C4恢复到正常水平。

  最常见的不良反应是轻度至中度腹部绞痛/疼痛,在用药15mg组中,出现几率为4/11,在20mg组中,出现几率为6/12,但安慰剂组没有此不良反应。无患者因腹部绞痛/疼痛或其他不良反应而退出研究。

   5 阿片μ受体抑制剂

阿维莫泮(alvimopan) 用于大肠或小肠部分切除术后的18岁以上的住院病人,以促进术后病人正常肠道功能的恢复。

美国FDA2008521批准了阿维莫泮(alvimopan)用于大肠或小肠部分切除术后的18岁以上的住院病人,以促进术后病人正常肠道功能的恢复,但给药不得超过15次。FDA是依据“风险评估和缓解策略”(REMS)批准该药的使用,以确保该药利大于弊。REMS将限制该药的使用范围,即限用于住院病人,并要求对医院进行认证、向医疗护理专家分发教育材料以及定期对REMS的成效进行评估。有些病人在腹部大手术后会发生肠梗阻(POI)POI可造成短暂性胃肠道动力损害或肠道排废能力的损害,但不会造成胃肠道完全阻塞。POI也是术后使用阿片类止痛药,如吗啡等的副作用,这类药物也会减缓或抑制正常的胃肠道蠕动。阿维莫泮则可阻断阿片类药物的这种作用。

阿维莫泮的推荐剂量为:术前112 mg的胶囊,此后每日2次,每次1粒,可持续用药7天,或总共用药不超过15次。本品将仅用于医院,其泡沫塑料包装上标明“仅供医用”。本品尚未获准用于儿科人群。

安全性和有效性:项临床研究证实了阿维莫泮用于术后病人的安全性和有效性。这些研究共涉及2 177名病人,其中阿维莫泮组共计1 096人,安慰剂组共计1 081人。5项研究结果显示,本品组受试者肠道功能恢复所需时间较安慰剂组缩短1026小时,常见副作用为低血钙、贫血和胃肠道症状(包括便秘、消化不良和气胀)FDA对另一项阿维莫泮用于接受阿片类药物治疗的慢性疼痛患者的为期12个月的临床研究进行了审评。该项研究显示,本品组(05 mgbid)受试者的心肌梗死发生率要高于安慰剂组。但这一不良反应从未在本品的其他临床试验中出现过,包括在持续服用本品12mg(bid)7天的行肠道切除术患者中进行的若干项临床研究。根据《药品注册管理办法》的有关规定,阿维莫泮胶囊属化学药品注册第3.1

6微生态制剂

    --微生物轴在肠易激综合征(IBS)和慢性便秘发病中的病理机制也是热门话题,肠道微生物是宿主器官的新理念被提出。源于上世纪初的微生物理论而于近年发展的微生态制剂在临床上广泛应用,借以调整微生态失调,保持生态平衡,促进内环境的稳定,控制某些感染性、菌群生态失调、菌群定位转移所相关的多种胃肠道疾病。本文剖析此类药物的分类、作用、评价和应用原则,为临床提供较为丰厚的信息。方法:综述国内外医药学文献。结论:鉴于微生态制剂上市历程尚短,对其药动学、体内过程、临床疗效等参数,迄今为止的报道甚少,尚有待于循证医学的多中心、大样本的研究结果所证实。

正常人体胃肠道内有400500种菌群(细菌、真菌、病毒)寄生,总重约1.2kg,占人体微生物总量的78.6%,其共同生长,相互依赖和制约。许多有益的细菌(益生菌)可制约致病菌和过路菌的繁殖,减少肠内毒素的生成,维持肠道正常菌群的平衡,调节免疫功能;同时也促进人体对营养物质的吸收。

微生态制剂亦称微生态调节剂(Microecologiaomodulator),是根据微生态学原理,通过调整微生态失调,保持微生态平衡,提高宿主的健康水平,利用对宿主有益的正常微生物或促进物质所制成的制剂。

若追寻微生态制剂的理论可上朔至20世纪初,当时的俄国微生物学家通过研究,破译以酸奶促进人体长寿的秘诀,发表著名的《生命增长的调节剂》一书。但始作为一类新型治疗药,则源于近15年。利用微生态制剂来重建人体尤其是肠内的菌群平衡,促进内环境的稳定,控制某些感染性、菌群生态失调、菌群失调、菌群定位转移所相关的多种胃肠道疾病。

微生态制剂的分类

6.1 益生菌(Probiotics)

系指活菌或死菌包含其产物的细菌,能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂。常见的菌株包括:①乳酸菌(乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、粪链球菌、枯草杆菌);②芽孢杆菌(蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌);③非常驻菌(丁酸梭菌、酪酸梭菌)。剂型分为固态(胶囊、颗粒、片剂)和液态(口服液、发酵乳),根据所含菌种数可分为多联活菌制剂和单菌制剂。

 6.2 益生元(Prebiotics)

是指一类非消化性的物质,但可作为底物被肠道正常菌群利用,能够选择性地刺激肠内一种或几种有益的细菌生长的繁殖,抑制有害细菌生长的菌种,对宿主健康具有有益作用。此类物质是寡糖类,分为低聚糖类(水苏糖、大豆低聚糖、玉米低聚糖、乳果糖、蔗糖寡聚糖、棉子蔗糖寡聚糖、异麦芽低聚糖)、生物促进剂(双歧因子)和中药促进剂(阿胶、刺五加、五味子、党参)

6.3 合生元(Snybiotics)

又称为合生素,是指益生菌和益生元的混合制品,或再加入维生素、微量元素等。其既可发挥益生菌的生理性细菌活性,又可选择性地增加这种菌的数量,使益生作用更显著持久。合生元既可发挥益生菌的生理活性,又可选择性地增加这种细菌的数量,使益生作用更显著。

微生态制剂的作用

微生态制剂的主要作用可囊括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养”。

 6.3.1保护:利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性,通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞相互作用而密切结合,与其他厌氧菌一起占据肠黏膜表面,共同形成一道生物学屏障,提高上皮细胞的防御能力,而其代谢产物如小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质形成了一个化学屏障,阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵。如双歧杆菌通过与肠黏膜上皮细胞相结合,形成生物屏障,阻止致病菌侵入和繁殖。

6.3.2免疫:肠道炎症通常伴随着肠道菌群失衡,可诱发人体免疫系统对肠道菌群产生强烈的免疫应答,后者又进一步加重了菌群失衡。口服微生态制剂可打断上述恶性循环,恢复肠道正常菌群。同时增强体液免疫和细胞免疫,提高巨嗜细胞的吞噬活性。

6.3.3抑制或拮抗致病菌:微生态制剂在肠道可产生有机酸、游离脂肪酸、氨和过氧化氢,具有降低酸度(pH)和抗菌作用。国外已证明唾液型乳酸杆菌UCC118可产生ABP-118,后者是一种对热稳定的抗生素,具有抗菌活性。另复方嗜酸乳杆菌、乳酸菌、乳酸菌素在肠内可抑制腐败菌的繁殖,防止肠内蛋白质的发酵,减少产气;地衣芽胞杆菌可拮抗葡萄球菌、酵母菌的生长,但抑菌力微弱。

  6.3.4平衡:通过对酶促作用,增强乳糖消化和刺激肠黏膜乳糖酶的活性,双岐三联活菌胶囊、酪酸梭菌双岐二联活菌胶囊、蜡样芽胞杆菌等,在肠内补充正常的生理细菌,维持肠道正常菌群的平衡,抑制腐败菌或致病菌的生长,减少肠道内毒素的生成和与之受体的结合,达到止泻目的。

  6.3.5 营养:益生菌可参与多种维生素代谢,产生维生素B、生物素、叶酸、烟酸、泛酸等供人体所需。如乳酸菌发酵可产生乳酸,提高钙、磷的利用和铁、维生素D的吸收;乳酸菌发酵乳糖产半板乳糖,构成脑神经系统脂类。

补充微生态制剂可增加肠道内正常菌群浓度,从而预防或纠正机体营养不良,与之相关的微生态免疫营养学也应运而生。

6.3.6抗肿瘤:益生菌通过抑制将前致癌物转化为活性致癌物的细菌生长,直接抑制肿瘤细胞的生长;或并使结肠癌有关酶(硝基还原酶、β-葡萄糖苷酸酶)活性降低;或与活性致癌物结合而抑制其吸收等方式抑制肿瘤的发生。

6.3.7保护肝脏功能:益生菌可利用、吸收肠道内含氮有害物质,抑制产胺的腐败菌,减少内毒素来源和对肝脏的损害,并降低肠道内酸度,而达到降低血氨保护肝脏功能。

6.3.8降低血脂:乳酸菌可产生3-羟基-3-甲基戊二酸,抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Ccoenzyme A  Reductase)的活性;同时发酵乳中的乳清酸衍生的代谢物可降低胆固醇(CH)浓度,或由于乳酸菌可将胆固醇有效果的同化而使之不能进入血液中。

    小结

    随着慢性便秘、IBS-C病因及病理机制研究的进展,药物治疗方面也有较大突破。虽然传统治疗(科学的生活管理、良好精神心理状态、合理饮食结构)以及传统通便及动力药物等仍不可忽视,但有近六成患者对传统药物疗效不满意;同时,某些药物不良反应也困扰医患双方。慢性便秘治疗应基于病因、病理机制,遵循个体化、优化药物治疗原则;应注意用药安全,因新药仍须被临床研究考验。

 

 

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